Existem alguns transtornos e doenças que se tornaram paradigmáticos no caminho da compreensão de como o cérebro processa os fenômenos, desde o nível sensorial até o comportamental, como se articula a interface mente/cérebro/ambiente e em que medida os processos cerebrais determinam condições que dialogam com as fronteiras do molecular ao social.

Entre esses transtornos, a epilepsia, considerada por Penfield como uma janela para o cérebro; o autismo, elucidando os mecanismo do cérebro social e do compartilhamento das emoções; e o TDAH, pela sua dimensão sintomatológica e social ampla, abriram um campo intenso de conhecimentos que ampliaram a nossa visão da neurociência para além dos limites da prática dos laboratórios e dos consultórios médicos para ser o palco de intensos debates na mídia e na sociedade. Estudar tais transtornos, a vida e a história das pessoas afetadas, como em um único caso da epilepsia, o paciente HM, cuja manifestação clínica ocorreu após lobectomia, e o incansável trabalho científico e humano de sua neuropsicóloga Brenda Milner foram determinantes para o que conhecemos hoje do papel do hipocampo na memória. Conhecer as modificações dos sintomas no curso do desenvolvimento ontogenético e as possibilidades de novos trajetos neurofuncionais, de mudanças no imageamento do cérebro, das alterações dos neurotransmissores e neuromoduladores, das características neuropsicológicas mediante intervenções medicamentosas, psicoeducativas ou sociais nestas doenças nos possibilitam compreender melhor os limites e as fronteiras dos novos pilares da ciência: a plasticidade do cérebro, entendida como a capacidade de o cérebro ser esculpido pela própria experiência, e a epigenética, ampliando os conceitos da modulação pelo ambiente da expressão de fatores gênicos, antes considerados estruturais e rígidos. 

Neste sentido, pela sua grande prevalência, em estimativas conservadoras, situadas entre 3 e 7% das crianças, pela frequente associação de comorbidades psiquiátricas, das dificuldades de aprendizagem de impacto psicossocial, como o fracasso e abandono escolar, o abuso de drogas, acidentes automobilísticos, gravidez precoce de adolescentes, entre outros, o TDAH pode ser considerado como um dos principais transtornos que atualmente nos iluminam acerca dos limites que nos dimensionam a complexa interface mente/cérebro/ambiente. Dada a grande heterogeneidade nas manifestações sintomatológicas, neuropsicológicas, psiquiátricas, ou mesmo na apresentação clínica, nos vários subtipos, ou endofenótipos, o TDAH nos coloca frente a desafios interdisciplinares prementes de ações não apenas médicas, mas também psicossociais, educacionais e de saúde pública, a saber, detecção e tratamento precoces, medidas de intervenção psicológicas e psicoeducativas que podem reduzir o impacto negativo de consequências desastrosas para as pessoas com TDAH, suas famílias e para a sociedade. 

 

 

Os critérios diagnósticos sintomatológicos conforme denominado na quarta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM IV-TR) da Associação Psiquiátrica Americana (APA) envolvem a tríade sintomática de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Assim o TDAH caracteriza-se pela composição dos 3 principais sinais cardinais como: falta de atenção, a inquietude, dificuldade de inibir emoções e comportamentos (controle inibitório) traduzidos por um aumento de comportamentos impulsivos. Embora a maioria dos indivíduos apresente sintomas tanto de desatenção quanto de hiperatividade-impulsividade, existem alguns indivíduos nos quais há predominância de um ou outro padrão. 

O TDAH pode ser suspeitado pelos pais ou por vários profissionais incluindo professores, pedagogos e psicólogos, até o encaminhamento objetivo para o diagnóstico médico que se baseia em critérios sintomatológicos definidos, mas cuja expressão de sutilezas depende de uma avaliação interdisciplinar mais complexa.

 

 

Diagnosticar o TDAH é uma tarefa sutil, interdisciplinar e requer experiência e maturidade. Uma vez que não existem exames complementares que por si só diagnostiquem o transtorno, o diagnóstico do TDAH apoia-se na combinação cuidadosa da observação e dos dados da história clínica e das repercussões dos sintomas comportamentais na rede relacional da criança. A avaliação do desempenho da criança em testes neuropsicológicos e medidas fisiológicas da atenção, controle inibitório, da organização e planejamento de tarefas é fundamental. Nesse sentido, são também de extrema relevância os relatos e depoimentos de familiares, professores e/ou pessoas da rede social da criança. Assim, durante a entrevista diagnóstica devem ser avaliados não só os sintomas, mas fundamentalmente a intensidade e o grau de prejuízo das funções adaptativas que tais sintomas condicionam. É essencial, através de uma anamnese sensível e atenta, delimitar o contexto familiar e educacional envolvido com os sintomas. 

A história de queixas semelhantes em familiares deve ser cuidadosamente procurada, dada a predisposição genética do transtorno. Além disso, uma anamnese adequada deve incluir aspectos ligados às mudanças no ciclo de vida da criança e da família. O levantamento dos diferentes estressores psicossociais que a criança enfrenta ou enfrentou, como conflitos conjugais, separação, exposição a violência ou doença psiquiátrica nos pais ou familiares que convivem com a criança, deve ser investigado. 

É de suma importância a delimitação da idade em que apareceram os sintomas, uma vez que, sendo uma condição neurobiológica, tem início precoce, habitualmente antes dos 6 anos de vida, mas pode ser percebido pelos pais apenas quando a criança enfrenta os desafios no convívio com outras crianças nas disfunções cognitivas e/ou comportamentais observadas no período escolar.

Os critérios diagnósticos sintomatológicos listados pelo do DSM IV-TR envolvem a tríade sintomática de desatenção, hiperatividade e impulsividade.

DSM IV-TR

Como se observa que nem todos os pacientes tem o mesmo grau de comprometimento dessas funções, os estudos atuais sugerem que as diferentes topografias das anormalidades pré-frontais associam-se aos diferentes endofenótipos comportamentais. 

Importante ressaltar que cada uma dessas áreas do córtex pré-frontal é ligada a outras áreas cerebrais e também a áreas chamadas subcorticais, através do circuito córtico-estriatal-talâmico-cortical. 

Do ponto de vista neuropsicológico e da sintomatologia (endofenótipos sintomáticos), a disfunção das áreas do córtex pré-frontal levam a difuldades na organização, planejamento e autorregulação, bem como na manutenção de informações mentais (memória operacional). 

O córtex orbitofrontal é a parte mais envolvida no controle dos impulsos e do controle inibitório e está também intimamente relacionada com o núcleo accumbens, que é um dos mais importantes sistemas relacionados ao sistema de recompensa de neurotransmissão dopaminérgica. 

A causa da disfunção nessas várias áreas do córtex frontal ainda é incerta, mas hoje se conhece muito sobre anormalidades moleculares sutis decodificadas por genes, pela neuromodulação dopaminérgica anormal, bem como alguns genes ligados a modulação noradrenérgica. Do ponto de vista neurobiológico, o TDAH está ligado a um mecanismo inadequado de vigilância, tanto hipo como hipervigilância, associado ao sistema inibidor do comportamento. 

Crianças com TDAH têm dificuldade na ativação de áreas pré-frontais diante de tarefas cognitivas que envolvam habilidades executivas de organização e planejamento. Assim, os neurônios do córtex pré-frontal situam-se fora de sintonia, o que faz com que não se diferenciem adequadamente as informações importantes dos ruídos irrelevantes. Casos com excessiva vigilância podem também ser observados e relacionam-se à presença de sinais crônicos de estresse e maior frequência de comorbidade. Nesses casos, acredita-se que haja uma excessiva estimulação dopaminérgica e noradrenérgica associada à ansiedade, ao transtorno de humor, bem como às alterações do ciclo sono-vigília.

As estimulações desses circuitos podem também ativar excessivamente o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o que induz ao estresse fisiológico, aumentando a produção de cortisol pelas glândulas suprarrenais. O aumento de cortisol pode levar tanto a atrofia cerebral como a diminuição dos mecanismos normais de criação de novos neurônios (neurogênese) de áreas importantes para a memória, como o hipocampo, e dos mecanismos neuroquímicos e neurobiológicos relacionados à plasticidade neuronal. Atualmente, acredita-se que o sistema relacionado ao estado de repouso cerebral, que envolve circuitos tanto em áreas dorso-mediais-frontais (sistema de referência do presente) quanto em áreas temporais do cérebro (sistema referência prospectivo), conhecido como sistema default, esteja envolvido na expressão sintomatológica do TDAH. O sistema default é o principal sistema de autorreferência cerebral que, embora ativo quando estamos em repouso, diminui sua atividade em situações de demanda cognitiva. Assim crianças com TDAH teriam dificuldade de inibir o sistema default durante atividades cognitivas, externamente guiadas, apresentando pensamentos intrusivos disfuncionais e autoreferentes.

 

 

 

Os dois sistemas neuroquímicos mais importantes relacionados ao TDAH seriam o sistema de atenção anterior pré-frontal, predominantemente dopaminérgico, e o sistema de atenção posterior, predominantemente noradrenérgico, envolvido na diminuição do comportamento refletindo a base neuropsicológica do chamado TDAH, bem como estariam envolvidos na expressão dos três sintomas cardinais do transtorno: desatenção, hiperatividade e impulsividade. 

O maior ou o menor comprometimento ou hipofunção dessas vias em crianças com TDAH levariam a diferentes graus de comprometimento das funções comportamentais, caracterizadas pela alteração da motivação, processamento temporal das informações, planejamento e organização motora, que compõem a base neuropsicológica disfuncional representada por falhas das funções executivas, atencionais e falhas na inibição do comportamento.

Hoje sabe-se que a base neuroquímica da atenção relaciona-se principalmente à dopamina, neurotransmissor intimamente ligado ao controle executivo, ao domínio e à inibição do comportamento motor, à memória operacional e aos sistemas que relacionam as reações de recompensa não imediata. Nesse sentido, a dopamina determina o controle dos níveis de excitação cerebral e o preparo para a ação motora e tem sua expressão maior nas áreas pré-frontais do cérebro.

A noradrenalina é relacionada ao acoplamento aos estímulos relevantes, à modulação neurocomportamental e a mudanças fisiológicas como as relacionadas ao controle da pressão arterial e às mudanças fisiológicas da frequência cardíaca e respiratória. Parece ter um papel importante no sistema de controle da vigilância, acoplamento e desacoplamento de informações consideradas relevantes e para memória de trabalho visoespacial, dada a sua representação cerebral mais difusa e mais ampla nas áreas posteriores (associativas e visuais) do cérebro.

Outros neurotransmissores que parecem estar envolvidos no TDAH incluem a serotonina, importante para a modulação da liberação de dopamina pré-sináptica; e as chamadas neurotrofinas, que são proteínas secretadas no SNC, têm um papel na modulação da atenção e estão relacionadas a respostas de facilitação da cognição e da atenção relacionadas ao exercício físico, que é conhecidamente um dos fatores de aumento da produção desses moduladores cerebrais.

 

 

O uso de tabaco, álcool e certas medicações psicotrópicas durante a gravidez aumenta o risco de TDAH na prole. Pobre nutrição materna, estresse durante a gravidez, diabetes gestacional e exposição a metais pesados também são envolvidos como fatores predisponentes. 

Medidas de detecção precoce de gravidez de alto risco e campanhas voltadas à saúde da gestante podem ser valiosas na abordagem preventiva, isto é, podem evitar a expressão sintomatológica em pessoas predispostas geneticamente aos transtornos.

Existem várias evidências, tanto farmacológicas quanto psicossociais, de que intervenções precoces podem minimizar a evolução e a intensidade dos sintomas cardinais do TDAH, diminuindo a ocorrência das chamadas comorbidades, como o transtorno opositor desafiante (TOD). 

Intervenções parentais e psicoeducativas têm impacto positivo na modulação do sintoma durante o curso ontogenético do transtorno. No entanto, existem poucos estudos de follow-up a longo prazo, bem como pouca informação sobre o impacto das intervenções psicossociais e medicamentosas durante um período maior que 18 meses. Intervenções precoces têm a vantagem de serem realizadas em períodos de maior plasticidade cerebral e, consequentemente, períodos mais sensíveis do neurodesenvolvimento, o que potencialmente poderia prevenir as consequências negativas em períodos posteriores, tais como fracasso escolar, baixa autoestima e presença de transtornos psiquiátricos comórbidos.

Nesse sentido a identificação de crianças com risco, como pré-escolares com crises frequentes de birra ou dificuldades de adaptação aos ritmos de sono, alimentação ou mesmo filhos de pais com TDAH, são francos candidatos para intervenção precoce.

 

Programas voltados para a prevenção são aqueles que impediriam a expressão do transtorno através de medidas preventivas em mulheres com gravidez de risco. Tais medidas de saúde materno-fetal incluiriam a orientação geral contra o uso de álcool e cigarro durante a gestação e a prevenção do risco de partos prematuros.

Intervenções secundárias, por outro lado, detectam o transtorno em fases precoces, enquanto suas expressões são mais tratáveis, a progressão supostamente mais lenta e as complicações menos prováveis. Nessa categoria, inclui-se a detecção de casos no ensino infantil habitualmente antes dos 6 anos de vida, período mais comum do início do diagnóstico clínico do TDAH. 

As intervenções terciárias relacionam-se com o uso dos medicamentos psicoestimulantes, treinamento parental e terapia cognitiva-comportamental para indivíduos com o diagnóstico de TDAH já estabelecido. 

Comorbidades

O TDAH está relacionado a uma elevada taxa de comorbidade psiquiátrica, principalmente com TOD, transtorno de conduta, transtornos do humor e de ansiedade, tabagismo e abuso de substâncias, que serão discutidos nos capítulos subsequentes. O custo social do TDAH não tratado ao longo da vida é extremamente impactante, incluindo baixo aproveitamento acadêmico, problemas de conduta, subemprego, acidentes automobilísticos e problemas de relacionamento. A presença de TDAH dobra o risco para o desenvolvimento de abuso ou dependência de substâncias ao longo da vida, e ambos os transtornos influenciam-se mutuamente, o que traz implicações para o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento de ambos.

 

 

Não há duvidas sobre a influência genética e a herdabilidade no TDAH, no qual assume um alto índice estimado de 76%.Vários marcadores genéticos, principalmente os relacionados com os receptores de dopamina e serotonina, são sugeridos, a saber: DAT1, DRD4, DRD5, 5HTT, DBH e ADRA2A.

A estabilidade dos sintomas clínicos se relaciona também com as influências genéticas. Assim, crianças que têm ao menos uma cópia do DRD4 (sete alelos repetidos) apresentam melhor evolução clínca e neuropsicológica, mais alto QI e menor índice de comorbidades que aquelas sem tal marcador. 

Alguns genes modulam inclusive as respostas das interações ambientais, como a maior sensibilidade à modulação das expressões maternas positivas ou disfuncionais.

Tais alterações resultam em mudanças inclusive da regulação da expressão da liberação de glicocorticoides e das respostas cerebrais (incluindo redução dos volumes das substâncias cinzenta e branca de várias áreas corticais) em condições de negligência, abuso ou estresse emocional. Tais alterações podem ser reversíveis através do enriquecimento ambiental, de medidas de prevenção e da intervenção psicossocial. 

Dessa forma, o surgimento e a evolução do TDAH em um indivíduo parecem depender de quais genes de susceptibilidade estão agindo e de quanto cada um deles contribui para a doença, ou seja, qual o tamanho do efeito de cada um e da interação desses genes entre si e com o ambiente. 

 

 

Conhecer as bases neurofuncionais da atenção e suas implicações com o processo autorreferente que chamamos consciência autorreflexiva não é apenas um objetivo da neurociência, mas constitui uma base comum para a filosofia e a psicologia.

A atenção envolve aspectos intimamente relacionados com a emergência da nossa consciência, uma vez que estar atento significa, em última análise, alinhar sinais relacionados à experiência, uma orquestração do acaso que representa a ativação de múltiplas áreas sensoriais, a sincronização de ativação recorrente das várias redes neurais, que mantém uma coerência fisiológica e fenomenológica. A compreensão abrangente de como ocorre a sincronização de mapas complexos da experiência e de que maneira a experiência singular relaciona-se com o problema da qualidade irredutível da própria experiência sensorial enquanto fenômeno ao mesmo tempo singular (não compartilhado por outras consciências) e neurobiológco (ligado à espécie). Os progressos científicos e conceituais, observados através de pesquisas em pessoas com TDAH, apontam que a compreensão dos processos emergentes da mente passa necessariamente pelo caminho, mesmo que paralelo, mas essencialmente convergente, da neurobiologia do TDAH.

 

Nesse sentido o olhar interdisciplinar nos ensina que abordar de forma eficiente e pragmática pessoas com TDAH exige ações, e não apenas intenções. Tais ações incluem o acesso ao tratamento medicamentoso nas suas várias formas de apresentação à população de baixa renda e implicam atitudes sociais e de políticas públicas de gerenciamento de programas integrados. Esses programas devem envolver a detecção precoce em famílias de risco, em pré-escolares com sintomas de inquietude, birras e comportamento opositor, diagnóstico, tratamento precoce e seguimento com medidas de gestão e eficácia para ações preventivas e de capacitação de pais, professores dentro do contexto de educação continuada, da mediação competente de redes interdisciplinares com a participação da família, dos educadores, psicólogos, psicopedagogos e médicos, entre outros profissionais. Tal perspectiva é essencial para um projeto abrangente que amplie as metas, defina eficácia e medidas adequadas de prevenção, diagnóstico, tratamento e seguimento das crianças com TDAH. 

Projetos que garantam e gerenciem tais programas de diagnóstico, prevenção e medidas psicoeducativas e de reabilitação neuropsicológica podem atenuar a expressão do transtorno em fases críticas ou sensíveis do desenvolvimento. Nesse sentido, podem minimizar a expressão das comorbidades, possibilitando a melhora da qualidade de vida das crianças e das famílias e da sociedade, estimulando atitudes de maior compreensão, tolerância e enfrentamento positivo frente a um transtorno tão frequente e socialmente impactante como o TDAH. 

 

 

1.Molina BS, Hinshaw SP, Swanson JM, et al. The MTA at 8 years: prospective follow-up of children treated for combined-type ADHD in a multisite study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009;48:484-500.

2.Alderson RM, Rapport MD, Kofler MJ. Attention-deficit/hyperactivity disorder and behavioral inhibition: a meta-analytic review of Preventive Interventions for ADHD the stop-signal paradigm. J Abnorm Child Psychol 2007;35:745-58.

3.American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4. ed. (Text revision). Washington, D.C. 2000.

4.Anastopoulos AD, Smith TF, Garrett ME, et al. Self-Regulation of emotion, functional impairment, and comorbidity among children with AD/HD. J Atten Disord 2011;15:583-92.

5.Andersen SL, Navalta CP. Annual Research Review: New frontiers in developmental neuropharmacology: can long-term therapeutic effects of drugs be optimized through carefully timed early intervention? J Child Psychol Psychiatry 2011;52:476-503.

6.Anderson V, Spencer-Smith M, Wood A. Do children really recover better? Neurobehavioural plasticity after early brain insult. Brain 2011;134(Pt 8):2197-221.

7.Archer T, Kostrzewa RM. Physical exercise alleviates ADHD symptoms: regional deficits and development trajectory. Neurotox Res 2012;21:195-209.

8.Bakermans-Kranenburg MJ, Van IMH, Pijlman FT, Mesman J, Juffer F. Experimental evidence for differential susceptibility: dopamine D4 receptor polymorphism (DRD4 VNTR) moderates intervention effects on toddlers' externalizing behavior in a randomized controlled trial. Dev Psychol 2008;44:293-300.

9.Barkley RA, Cunningham CE. The effects of methylphenidate on the mother-child interactions of hyperactive children. Arch Gen Psychiatry 1979;36:201-8.

10.Barkley RA, Fischer M, Smallish L, Fletcher K. Young adult outcome of hyperactive children: adaptive functioning in major life activities. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45:192-202.

11.Branchi I, Karpova NN, D'Andrea I, Castren E, Alleva E. Epigenetic modifications induced by early enrichment are associated with changes in timing of induction of BDNF expression. Neurosci Lett 2011;495:168-72.

12.Bredy TW, Zhang TY, Grant RJ, Diorio J, Meaney MJ. Peripubertal environmental enrichment reverses the effects of maternal care on hippocampal development and glutamate receptor subunit expression. Eur J Neurosci 2004;20:1355-62.

13.Bryck RL, Fisher PA. Training the brain: Practical applications of neural plasticity from the intersection of cognitive neuroscience, developmental psychology, and prevention science. Am Psychol 2012;67(2):87-100. 

14.Caplan G, Grunebaum H. Perspectives on primary prevention. Arch Gen Psychiatry 1967;17:331-46.

15.Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, et al. Quantitative brain magnetic resonance imaging in attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1996;53:607-16.

16.Chaddock L, Erickson KI, Prakash RS, et al. A neuroimaging investigation of the association between aerobic fitness, hippocampal volume, and memory performance in preadolescent children. Brain Res 2010;1358:172-83.

17.Christakis DA, Zimmerman FJ, DiGiuseppe DL, McCarty CA. Early television exposure and subsequent attentional problems in children. Pediatrics 2004;113:708-13.

18.Diamond A, Barnett WS, Thomas J, Munro S. Preschool program improves cognitive control. Science 2007;318:1387-8.

19.Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57:1313-23.

20.Faraone SV. Genetics of adult attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am 2004;27:303-21.

21.Garcia CR, Bau CH, Silva KL, et al. The burdened life of adults with ADHD: Impairment beyond comorbidity. Eur Psychiatry 2010.

22.Gizer IR, Ficks C,Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet 2009;126:51-90.

23.Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, et al. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:8174-9.

24.Gudsnuk KM, Champagne FA. Epigenetic effects of early developmental experiences. Clin Perinatol 2011;38:703-717.

25.Halperin JM, Healey DM. The influences of environmental enrichment, cognitive enhancement, and physical exercise on brain development: can we alter the developmental trajectory of ADHD? Neurosci Biobehav Rev 2011;35:621-34.

26.Halperin JM. The neurodevelopment of ADHD – longitudinal studies. The 22nd Annual EUNETHYDIS Meeting: The next 10 years; September 29-October 2, 2011; Budapest, Hungary.

27.Huttenlocher PR, Dabholkar AS. Regional differences in synaptogenesis in human cerebral cortex. J Comp Neurol 1997;387:167-78.

28.Kieling C, Goncalves RR, Tannock R, Castellanos FX. Neurobiology of attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2008;17:285-307.

29.Kim YP, Kim H, Shin MS, et al. Age-dependence of the effect of treadmill exercise on cell proliferation in the dentate gyrus of rats. Neurosci Lett 2004;355:152-4.

30.Kinney HC, Brody BA, Kloman AS, Gilles FH. Sequence of central nervous system myelination in human infancy. II. Patterns of myelination in autopsied infants. J Neuropathol Exp Neurol 1988;47:217-34.

31.Knaepen K, Goekint M, Heyman EM, Meeusen R. Neuroplasticity – exercise-induced response of peripheral brain-derived neurotrophic factor: a systematic review of experimental studies in human subjects. Sports Med 2010;40:765-801.

32.Kuntsi J, Rijsdijk F, Ronald A, Asherson P, Plomin R. Genetic influences on the stability of attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms from early to middle childhood. Biol Psychiatry 2005;57:647-54.

33.Linnet KM, Dalsgaard S, Obel C, et al. Maternal lifestyle factors in pregnancy risk of attention deficit hyperactivity disorder and associated behaviors: review of the current evidence. Am J Psychiatry 2003;160:1028-40.

34.Lojovich JM. The relationship between aerobic exercise and cognition: is movement medicinal? J Head Trauma Rehabil 2010;25:184-92.

35.Makris N, Biederman J, Valera EM, et al. Cortical thinning of the attention and executive function networks in adults with attentiondeficit/ hyperactivity disorder. Cereb Cortex 2007;17:1364-75.

36.Martini J, Knappe S, Beesdo-Baum K, Lieb R, Wittchen HU. Anxiety disorders before birth and self-perceived distress during pregnancy: associations with maternal depression and obstetric, neonatal and early childhood outcomes. Early Hum Dev 2010;86:305-10.

37.McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci 2009;12:342-8.

38.Meaney MJ. Epigenetics and the biological definition of gene x environment interactions. Child Dev 2010;81:41-79.

39.Medina JA, Netto TL, Muszkat M, et al. Exercise impact on sustained attention of ADHD children, methylphenidate effects. Atten Defic Hyperact Disord 2010;2:49-58.

40.Nigg J, Nikolas M, Burt SA. Measured gene-by-environment interaction in relation to attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010;49:863-73.

41.Nomura Y, Marks DJ, Grossman B, et al. Exposure to gestational diabetes mellitus and low socioeconomic status: effects on neurocognitive development and risk of attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166(4):337-43. 

42.PelhamW, Fabiano G. Evidence-based psychosocial treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Child Psychol 2008;37:184-214.

43.Perwien A, Hall J, Swensen A, Swindle R. Stimulant treatment patterns and compliance in children and adults with newly treated attention-deficit/hyperactivity disorder. J Manag Care Pharm 2004;10:122-9.

44.Ratey JJ, Loehr JE. The positive impact of physical activity on cognition during adulthood: a review of underlying mechanisms, evidence and recommendations. Rev Neurosci 2011;22:171-85.

45.Rodriguez A. Maternal pre-pregnancy obesity and risk for inattention and negative emotionality in children. J Child Psychol Psychiatry 2010;51:134-43.

46.Rueda MR, Rothbart MK, McCandliss BD, Saccomanno L, Posner MI. Training, maturation, and genetic influences on the development of executive attention. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:14931-6.

47.Schlotz W, Jones A, Phillips DI, Gale CR, Robinson SM, Godfrey KM. Lower maternal folate status in early pregnancy is associated with childhood hyperactivity and peer problems in offspring. J Child Psychol Psychiatry 2010;51:594-602.

48.Seidman LJ, Valera EM, Makris N. Structural brain imaging of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005;57:1263-72.

49.Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in cortical maturation. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:19649-54.

50.Shaw P, Gogtay N, Rapoport J. Childhood psychiatric disorders as anomalies in neurodevelopmental trajectories. Hum Brain Mapp 2010;31:917-25.

51.Shaw P, Lerch J, Greenstein D, et al. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical outcome in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2006;63:540-9.

52.Sheese BE, Voelker PM, Rothbart MK, Posner MI. Parenting quality interacts with genetic variation in dopamine receptor D4 to influence temperament in early childhood. Dev Psychopathol 2007; 19:1039-46.

53.Sonuga-Barke EJ, Castellanos FX. Spontaneous attentional fluctuations in impaired states and pathological conditions: a neurobiological hypothesis. Neurosci Biobehav Rev 2007;31:977-86.

54.Sonuga-Barke EJ, Halperin JM. Developmental phenotypes and causal pathways in attention deficit/hyperactivity disorder: potential targets for early intervention? J Child Psychol Psychiatry 2010;51:368-89.

55.Sonuga-Barke EJ, Koerting J, Smith E, McCann DC, Thompson M. Early detection and intervention for attention-deficit/hyperactivity disorder. Expert Rev Neurother 2011;11:557-63.

56.Sonuga-Barke EJ, Oades RD, Psychogiou L, et al. Dopamine and serotonin transporter genotypes moderate sensitivity to maternal expressed emotion: the case of conduct and emotional problems in atention deficit/hyperactivity disorder. J Child Psychol Psychiatry 2009;50:1052-63.

57.Swing EL, Gentile DA, Anderson CA, Walsh DA. Television and video game exposure and the development of attention problems. Pediatrics 2010;126:214-21.

58.The MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;56:1073-86.

59.Toplak ME, Connors L, Shuster J, Knezevic B, Parks S. Review of cognitive, cognitive-behavioral, and neural-based interventions for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Clin Psychol Rev 2008;28:801-23.

60.Van den Hoofdakker BJ, Nauta MH, Dijck-Brouwer DA, et al. Dopamine transporter gene moderates response to behavioral parent training in children with ADHD: a pilot study. Dev Psychol 2012;48:567-74.

61.Voss MW, Nagamatsu LS, Liu-Ambrose T, Kramer AF. Exercise, brain, and cognition across the life span. J Appl Physiol 2011;111:1505-13.

62.Willcutt EG, Doyle AE, Nigg JT, Faraone SV, Pennington BF. alidity of the executive function theory of attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analytic review. Biol Psychiatry 2005;57:1336-46.

63.Wood JG, Crager JL, Delap CM, Heiskell KD. Beyond methylphenidate:nonstimulant medications for youth with ADHD. JAtten Disord 2007;11:341-50.